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INDUCCION DE LA OVULACION 
.Contenidos recopilados por ELIZABETH (c) 2002

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Inducción de la Ovulación para Fertilización in-Vitro


Capitulo I

- Introducción
- Estimulación Ovárica
- Fisiología
- Ciclos espontáneos
- Citrato de Clomifeno
- Seguridad
- Gonadotrofina Menopáusica Humana (hMG)
- Análogos de la hormona liberadora de Gonadotrofinas (GnRH-a)

Capitulo II

- Fisiología y mecanismo de acción
- Protocolos de análogos de GnRH
- Análogos de GnRH y síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS)

Capitulo III

- Antagonistas de GnRH
- Terapia con progesterona
- Bromocriptina
- Hormona Folículo estimulante ( FSH )
- FSH altamente purificada
- FSH recombinante
- Ecografía transvaginal
- Ecografía 3 D
- Doppler Color
- Complicaciones

Rerencias

Tablas y Figuras

CAPITULO I

Introducción

La endocrinología reproductiva, una subespecialidad relativamente nueva para los obstetras y ginecólogos, surgió durante los 80s. Esta disciplina se ha beneficiado mucho de los adelantos recientes en biología reproductiva y otras áreas relacionadas como los avances en computación, ecografía y material quirúrgico. Todos estos desarrollos se han podido aplicar a la práctica clínica.(1)

El trabajo de Steptoe y Edwards llevó al nacimiento del primer bebé por fertilización in-vitro (FIV). La concepción fue el producto de un ciclo espontáneo.(2)

En un principio se utilizó a la gonadotrofina menopáusica humana (hMG) para la estimulación ovárica para producir múltiples folículos para la aspiración folicular.(3)

La técnica que utilizó el ciclo espontáneo se basó en las anomalías endócrinas y los defectos en la fase lútea (DFL) asociados con la estimulación.(4)

Sin embargo, se logró una baja tasa de embarazo, debido no sólo a la presencia de un solo folículo preovulatorio en un ciclo espontáneo sino que también a la dificultad en monitorear un ciclo espontáneo y realizar la aspiración folicular las 24 horas.(5)

Varios grupos de investigadores empezaron a utilizar los agentes inductores de la ovulación. (6) (7) Así demostraron que no sólo era posible producir embarazos en ciclos en los que la paciente recibió agentes inductores de la ovulación, sino que incluso el porcentaje de pacientes que fueron sometidas a la aspiración folicular, transferencia de embriones y lograron el embarazo fue mayor.(7)

Es así como hoy se utilizan los agentes inductores de la ovulación para aumentar el número de folículos preovulatorios y así también aumentar el número de embriones a transferir. (5) (8) (9) (10) (11)

Estimulación Ovárica

El primer embarazo logrado por FIV y transferencia embrionaria con estimulación ovárica fue un embarazo ectópico(3). Los primeros embarazos que llegaron a término fueron producto de ciclos no estimulados (2). Estudios posteriores, sin embargo, mostraron que la estimulación ovárica se asocia con mejores resultados(6). Por eso, la mayoría de los centros están realizando las FIV y otras técnicas de reproducción asistida en ciclos estimulados (12). Los siguientes agentes se utilizan para la estimulación ovárica:

-- citrato de clomifeno, solo o combinado con hMG (concomitante o secuencial),
-- hMG,
-- FSH purificada, sola o combinada con hMG,
-- FSH urinaria altamente purificada (13) (14) y
-- FSH recombinante (15).

Los agonistas de GnRH se administran por vía nasal, subcutánea (s.c) o intramuscular (i.m.), en protocolos largos, cortos o ultracortos y en combinación con hMG y/o FSH purificada (16) (17).
Los antagonistas de GnRH están involucrados en los últimos pasos de la maduración ovocitaria, que se consigue con la administración de HCG o con el pico de la hormona luteinizante (LH) endógena (12). La aspiración folicular se realiza a las 34-38 horas de la inyección de HCG o 26-28 horas de la detección del pico de LH endógeno(18).

El desarrollo folicular puede monitorearse con los valores hormonales de estradiol, LH y progesterona y por ecografía (12) (18). El uso de estos índices puede optimizar la estimulación ovárica y disminuir la incidencia de hiperestimulación ovárica. Por otro lado, la aplicación de agonistas de GnRH requiere menos monitorización.(12) (18)

Fisiología
Ciclos espontáneos

Una cohorte de folículos primordiales está iniciando continuamente el crecimiento folicular independientemente de la estimulación con gonadotrofinas. Una vez que el folículo llega al estadío preantral, sin embargo, se necesitan niveles apropiados de gonadotrofinas, particularmente de la hormona foliculo estimulante (FSH), para el desarrollo del estadío preovulatorio. La presencia de FSH induce un aumento en la producción de estrógenos del folículo y sinérgicamente, el aumento de los estrógenos y la FSH, aumentan el número de receptores de FSH en el folículo en crecimiento (10) (19) (20).

En un ciclo espontáneo los niveles de FSH aumentan inmediatamente antes y durante las menstruaciones (10) (21). El folículo que está en estadío preantral de su desarrollo cuando la FSH comienza a aumentar, es seleccionado para ser el folículo dominante. Mientras este folículo crece, produce mayor cantidad de estrógeno y la producción de FSH disminuye por feedback negativo llevando al resto de los folículos a la muerte (o atresia). El rol de los agentes inductores de la ovulación para la fertilización in vitro es alterar esta relación normal aumentando la cantidad de FSH disponible para todos los folículos y no sólo para el folículo dominante y así aumentar el número total de folículos que llegan al estadío preovulatorio.(5) (22).

Citrato de Clomifeno (CC)

La droga más comúnmente utilizada para el reclutamiento folicular para la fertilización in vitro ha sido el citrato de clomifeno (5).

El citrato de clomifeno fue sintetizado por primera vez en 1956, introducido para trails clínicos en 1960 y aprobado para uso clínico en Estados Unidos en 1967. El clomifeno está disponible en comprimidos de 50 mg., con el nombre comercial de Serofene o genozin (10).

Es una mezcla de dos isómeros estereo-químicos que tienen propiedades de antagonista y agonista parcial de los estrógenos (los isómeros En y Zu, respectivamente). Las propiedades antiestrogénicas afectan la actividad ovárica por un aumento en la secreción endógena de gonadotrofinas de la hipófisis. Las preparaciones clínicas contienen cerca del 40% Zu y 60% del isómero En (23).

Hay algunos problemas asociados con el uso del CC:

· · Los efectos son de larga duración(24). Luego de un tratamiento standard de cinco días (100 mg/día, comenzando entre el tercer y quinto día de la menstruación), se detectó unión al receptor a los 14 días y en algunas pacientes, en el día 22 del ciclo.
· · El isómero Zu (pero no el En) es de larga duración. Se detectaron concentraciones plasmáticas significativas del isómero Zu hasta un mes después del tratamiento(25) (26).
· · El isómero En es el componente activo en la iniciación del desarrollo folicular (27). El isómero Zu no afecta significativamente el número de folículos presentes o de estradiol o de progesterona de fase lútea.
· · Hay un aumento en la incidencia de pérdidas subclínicas en los embarazos inducidos con citrato de clomifeno comparado con la población general(28).
· · El aumento en la secreción de hormona luteinizante (LH) puede exceder al de la hormona folículo estimulante (FSH) (29), que ya está exagerado en las pacientes con poliquistosis ovárica (PCO). Una LH alta se ha asociado con aborto (30), que en las pacientes con PCO puede corregirse con el uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) (31) (32).
· · Hay un aumento en la incidencia de síndrome de folículo luteinizado no roto (LUF) en pacientes con esterilidad sin causa aparente(33). El efecto antiestrogénico también afecta al moco cervical y al endometrio(34).
· · Hay un aumento en la incidencia de embarazo ectópico en la fertilización in vitro (FIV)(35) (36).
· · Hay literatura que sostiene que existiría un posible efecto adverso directo en el ovocito de la rata, la coneja y el humano(37).

Citrato de Clomifeno en FIV

Saunders y colaboradores (1992) (38) encontraron una asociación entre el uso del citrato de clomifeno en ciclos desuperovulación y una mayor tasa de aborto comparado con los agonistas de GnRH(38).

Corson y Batzer (1986) (39) y Cohen y colaboradores (1986) (35) sugirieron una relación entre el citrato de clomifeno y el embarazo ectópico. Sin embargo, Grab y colaboradores (1992) (40) creen que una mayor tasa de embarazo ectópico en pacientes tratadas con citrato de clomifeno es más factible que se asocie con el diagnóstico de esterilidad (40). Harrison y colaboradores (1993) (36) reportaron una tendencia al aumento del embarazo ectópico con el aumento en la dosis diaria de citrato de clomifeno (36). (Esto puede relacionarse con los efectos del citrato de clomifeno en el transporte tubario (42). Ellos sostienen que aunque el citrato de clomifeno "es una herramienta de valor en el tratamiento de la infertilidad ... hasta que la relación dosis-efecto con la pérdida de embarazo se clarifique, sería prudente usar la mínima dosis posible".(42)

Gonen y Casper (1990) (41) encontraron que el endometrio era más fino luego del uso del citrato de clomifeno con hMG comparado con hMG sola en pacientes con FIV que tuvieron un endometrio fino en ciclos anteriores con citrato de clomifeno/hMG (41). Esto puede deberse a un efecto antiestrogénico del citrato de clomifeno en el endometrio.

La mayoría de las series publicadas del uso del citrato de clomifeno solo para mejorar el reclutamiento folicular reportan una media de menos de 2 ovocitos recuperado por paciente sometida a una aspiración folicular (43) (44).

Un reporte de 1983 demostró que 50 mg. por día de CC, dados del día 5 al 9 del ciclo, producen el mismo grado de reclutamiento folicular (tamaño y número) que dosis más altas(43).

En 1995 Benadiva y colaboradores (1995) (45) reportaron que: pacientes seleccionadas que tuvieron fracasos previos con FIV con gonadotrofinas con o sin análogos de GnRH pueden beneficiarse del agregado de CC al protocolo de estimulación ovárica(45).

En 1998 se realizó un estudio abierto randomizado de FIV en ciclos naturales o con citrato de clomifeno (CC) en pacientes jóvenes fértiles y aquellas con función ovulatoria normal donde los autores concluyeron que el CC era una alternativa válida comparado con la tasa de éxito por embrión transferido con análogos de GnRH y FSH pero con una baja tasa de gemelares y, si las pacientes aceptan la alta tasa de cancelación (40% en ciclos naturales y el 20% en los ciclos con CC), el CC puede reemplazar al GnRH en un grupo seleccionado de pacientes en clínicas con una alta tasa de implantación, mientras que los ciclos naturales de FIV parecen ser muy ineficientes para el uso de rutina. El efecto negativo antiestrogénico del CC en la fertilización ovocitaria, desarrollo embrionario o la tasa de implantación no fue detectada(46).

Efecto en los ovocitos humanos y el desarrollo embrionario

Ahora hay más información sobre los efectos del citrato de clomifeno en las gametas. Yoshimura y colaboradores (1988) (47) demostraron que el citrato de clomifeno administrado a los ovarios de las conejas no tuvo efecto en la ovulación o la tasa de fertilización, pero produjo una reducción significativa del número de recién nacidos por embrión transferido (47). La administración de estrógenos revirtió el efecto, sugiriendo que los efectos antiestrogénicos del citrato de clomifeno pueden afectar el desarrollo postfertilización. El citrato de clomifeno también disminuye la tasa de fertilización en ovocitos de ratas (48). En humanos, Oelsner y colaboradores (1987) (49) midieron altas concentraciones de isómeros de citrato de clomifeno, particularmente isómero Zu, en líquido folicular obtenido en el momento de la recuperación ovocitaria en mujeres sometidas a FIV que utilizaron citrato de clomifeno para la estimulación ovárica (49). Ellos reportaron una relación directa entre la tasa de degeneración de los blastocistos y la concentración de citrato de clomifeno. Wramsby y colaboradores (1987) (50) reportaron una incidencia del 50% de cariotipos anormales en 23 ovocitos humanos obtenidos por laparoscopía de mujeres tratadas con citrato de clomifeno (50). Mientras que los reportes a la fecha son preliminares, ellos sugieren que el citrato de clomifeno tiene un efecto que puede ayudar a explicar la baja tasa de embarazo.(49)


Seguridad
Efectos adversos

Pueden haber algunos efectos adversos, pero raramente interfieren con el tratamiento. Cerca del 10% de las mujeres se quejan de calores durante la administración; la administración concomitante de estrógenos no alivia los síntomas (51). Entre casi 4,000 mujeres vistas por Kistner (1968) (52) menos del 2% se quejó de otros efectos adversos que no sean náuseas, vómitos, turgencia mamaria, mareos, reacción cutánea y pérdida reversible del cabello (52). Algunas mujeres (1.6%) notan una mínima alteración visual que se resuelve al suspender la droga.

Dos efectos adversos más del citrato de clomifeno son los asociados con la estimulación ovárica y la inducción de la ovulación. El citrato de clomifeno induce el desarrollo folicular múltiple y puede haber una hiperestimulación ovárica. Ocurre menos frecuentemente que luego de una inducción de la ovulación con gonadotrofinas, aunque los protocolos con gonadotrofinas de uso crónico de baja dosis reportaron una menor frecuencia de síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples (53). Rust y colaboradores (1974) (54) reportaron quistes ováricos en 6.7% de las mujeres estudiadas (54). La duración de la terapia es probablemente más importante que la dosis de citrato de clomifeno utilizada (55) Los quistes generalmente resuelven espontáneamente en unas semanas y los casos de hiperestimulación con náuseas, vómitos, ascitis e hidrotórax son raros (57) (58). Además, la torsión anexial bilateral ha sido reportada luego de un tratamiento con CC (85). Como consecuencia del desarrollo folicular múltiple, el embarazo múltiple ocurre luego de la inducción de la ovulación con CC (6-7% (59), 17.8% (60)). La mayoría son embarazos dobles pero hubo casos de trigemelares y cuatrigemelares.

Un estudio reciente, que consideró a 3837 mujeres tratadas por infertilidad, entre 1974 y 1985, subrayó que el uso del CC por tiempo prolongado podría aumentar el riesgo de cáncer de ovario (61), sin embargo, como sólo ocho mujeres con cáncer fueron identificadas en este estudio, se necesitan estudios con mayor poder para confirmar o refutar estos resultados. La tasa de embarazo en las usuarias por períodos largos (>12 ciclos) y períodos cortos de CC fue similar. Por lo tanto, se recomienda volver a ver la causa de infertilidad de la paciente si no logró el embarazo luego de seis ciclos de tratamiento (61).

Gonadotrofina Menopáusica Humana (hMG). HMG sola.

Baja Dosis. La experiencia más importante del uso "fisiológico" de la hMG para el reclutamiento folicular viene del Eastern Virginia Medical School. (62). Ellos utilizaron la vasta experiencia con hMG para la inducción de la ovulación en mujeres anovuladoras. Se administraron dos ampollas de hMG diarios comenzando al tercer o quinto día del ciclo, dependiendo de la duración del ciclo precedente. Basados en la respuesta clínica de las pacientes (cambios en el moco cervical y la citología vaginal) y en los niveles de estradiol, la administración de hMG se continúa hasta lograr un grado de desarrollo folicular adecuado, momento en el cual se aplica la dosis de hCG. En la primera experiencia con este régimen se recuperaron entre 2.0 (63) y 2.4 (64) ovocitos por paciente que se sometió a laparoscopía.

Alta Dosis. En un intento por aumentar el número de ovocitos obtenidos por paciente, un grupo de Yale University fue el pionero en el uso de dosis relativamente altas de hMG para el reclutamiento folicular (65). Estos investigadores administraron 3 ampollas por día de hMG del día 3 al 7 del ciclo, seguido de un aumento en la dosis de hMG desde el día 8 del ciclo hasta conseguir al menos dos folículos de 16-18 mm de diámetro medio, momento en el cual se administra la hCG. Usando este régimen, tuvieron una recuperación promedio de 3.2 ovocitos por paciente que se realizó la laparoscopía. Tabla 1.En una comparación randomizada de altas dosis de hMG sola comparado con 50 mg de citrato de clomifeno del día 5 al 9 del ciclo, en el grupo con hMG se recuperaron un promedio de 4.6 ovocitos por paciente sometida a laparoscopía (Tabla 1) (66). Las pacientes en el grupo con hMG recibieron 4 ampollas por día de hMG, comenzando el día 3 del ciclo y continuando hasta el día anterior a la administración de hCG. Esto resultó en un marcado aumento en los niveles de FSH, particularmente cuando se comparan con los niveles de los ciclos espontáneos. En este estudio la hCG se administró la noche en que había al menos dos folículos mayores o iguales a 16 mm de diámetro medio.

Tabla 1

Table 1. Findings and Outcome at Laparoscopy in Patients Receiving “High Dose” hMG Alone and Clomiphene Alone
Treatment Group Follicles Aspirated per Patient* Oocytes Recovered per Follicle Aspirated Oocytes Recovered per Patient*
hMG 4.7 ± 2.2 (n=18) 82/84 97.6% (n=18) 4.6 ± 2.7 (n=16)
Clomiphene 3.2 ± 1.2 (n=16) 27/51 52.9% (n=16) 1.7 ± 0.9 (n=15)
Significance p<0.05 p<0.001 p<0.001
Data from Quigley et al. 1984 (5)
*Mean ± standard deviation.

Cuando se observó la duración de la fase lútea en las pacientes que recibieron clomifeno solo comparado con la duración de la fase lútea en las pacientes con hMG, se vio un acortamiento significativo en el grupo con hMG Tabla2. Edwards y colaboradores (1980) (2) notaron previamente una correlación inversa entre el pico de secreción estrogénica en la fase folicular y la duración de la fase lútea en un grupo de pacientes que recibieron altas dosis de hMG (2). Ellos postularon que la gran cantidad de estrógeno producido por los múltiples folículos desarrollados en respuesta a la "hiperestimulación" ovárica interfirió en la función del cuerpo lúteo.

Tabla 2

Table 2. Length of the Menstrual Cycle and Luteal Phase in Patients Receiving “High Dose” hMG Alone and Clomiphene Alone
Group Total Cycle Length* Length of Luteal Phase*
hMG 21.1 ± 1.5 days 11.6 ± 1.5 days
Clomiphene 26.8 ± 2.3 days 14.3 ± 2.3 days
Significance p<0.001 p<0.001
Data from Quigley et al. 1984 (5)
*Mean ± standard deviation

Combinación de Clomifeno/hMG

El clomifeno y la hMG se utilizaron para maximizar la recuperación de ovocitos fertilizables minimizando el grado de hiperestimulación ovárica y el efecto perjudicial asociado sobre la duración de la fase lútea. En una comparación prospectiva, randomizada de clomifeno solo (50 mg/día, del día 5 al 9 del ciclo) y el mismo régimen de clomifeno más 2 ampollas/día de hMG los días 6, 8 y 10, hubo un aumento estadísticamente significativo en el número de folículos que se desarrollaron por paciente y el número de ovocitos recuperados por paciente y un aumento no estadísticamente significativo en el número de embriones transferidos por paciente (67). En ese trabajo hubo una media de 2.8 ovocitos obtenidos por paciente en el grupo con drogas combinadas. Tabla 3. Es interesante destacar que no hubo diferencias estadísticamente significativas en los niveles de FSH entre los dos grupos de pacientes. Sin embargo, para el momento en que se obtuvieron las muestras de sangre, el agregado de FSH de la inyección de hMG del día anterior ya se había eliminado, en vista de que la FSH tiene una vida media de tres horas aproximadamente.(67)

Tabla 3

Table 3. Follicular Development at hCG Administration, Oocytes Recovered at Laparoscopy, and Embryos Transferred in Patients Receiving Clomiphene Alone and a Clomiphene hMG Combination.
  Total Number of Follicles (hCG day) OoOocytes Recovered per Patient* Embryos Transferred per Patient*
Clomiphene 3.7 ± 1.2 (n=17) 1.9 ± 0.9 (n=15) 2.0 ± 0.4 (n=12)
Combination 5.1 ± 2.0 (n=17) 2.8 ± 1.9 (n=13) 2.5 ± 1.2 (n=13)
Significance p<0.01 p<0.05 NS
Modified from Quigley et al. 1984 (5)
NS, not significant,
*Mean ± standard deviation.

Otro grupo reportó el uso de diferentes combinaciones declomifeno y hMG para la estimulación ovárica. Lopata (1983) (68) reportó una recuperación de una media de 4.6 ovocitos/laparoscopía de pacientes que habían recibido distintos regímenes concurrentes o secuenciales de clomifeno y hMG.

Un grupo de la Universidad de Southern California (1983) (69) reportó un desarrollo de 4.5 folículos por paciente, la transferencia de 2.4 embriones por paciente y un embarazo en un grupo de 13 pacientes que recibieron una combinación de 150 mg/día de clomifeno en los días 3-7 del ciclo y 2 ampollas/día de hMG en los días 3, 5 y 7-11 del ciclo(69). Mandelbaum y colaboradores (1983) (70) reportaron una media de 3.5 folículos por paciente y tres embarazos exitosos en un número no especificado de pacientes que recibieron una combinación de clomifeno, 100-150 mg/día los días 5-9 y hMG, 2-3 ampollas/día los días 6, 8 y 10 del ciclo.(70)

Otro trial utilizó 50 mg de clomifeno por día los días 5-9, más 1 ampolla de hMG por día los días 5-9 y hMG 1-3 ampollas/ día en forma continua basándose en los valores de estradiol y el tamaño folicular, el número y la tasa de crecimiento. Este régimen obtuvo una recuperación de una media de 3.4 ovocitos por paciente y una tasa de embarazo clínico del 20% por laparoscopía.(71)

En un estudio retrospectivo de 813 mujeres sometidas a aspiración folicular y transferencia embrionaria en mujeres con concentraciones normales de FSH y LH, se investigó la relación entre la cantidad de gonadotrofina menopáusica humana (hMG) utilizada para la estimulación ovárica y los resultados del tratamiento. Las pacientes fueron divididas en tres grupos: grupo A pacientes (495 ciclos) que requirieron < 40 ampollas de hMG y tuvieron una probabilidad predictiva de embarazo del 25% por embrión transferido; grupo B pacientes (165 ciclos) que requirieron 41-77 ampollas por ciclo, con una probabilidad predictiva de embarazo del 5-25% por embrión transferido; y el grupo C pacientes (153 ciclos) que requirieron > 77 ampollas de hMG y la probabilidad predictiva de embarazo fue < 5% por embrión transferido. Los grupos C y A tuvieron una diferencia estadísticamente significativa (P < 0.005). Las concentraciones medias de estradiol el día de la administración de HCG en el grupo C fue de 6412 pmol/1 y la cantidad promedio de óvulos obtenidos fue de siete. Lasmayores tasas de éxito se encontraron cuando se requirieron 2.5 ampollas de hMG por cada óvulo o 4.4 ampollas por cada embrión. Las tasas más bajas se obtuvieron cuando fueron necesarias > 4.8 ampollas de hMG por cada ovocito o > 9.6 ampollas por cada embrión (P < 0.005) (72).

Análogos de la hormona liberadora de Gonadotrofinas (GnRHa)

La introducción de los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRHa) antes y durante la estimulación con gonadotrofina menopáusica humana aportó una ventaja previsible y una no esperada (73) (74).

Se elimina la posibilidad de un pico prematuro de LH y aparte aumenta la tasa de éxito de la FIV. El agonista de GnRH, por vía subcutánea o nasal, en dosis apropiadas produce un down regulation pituitario en vez de un efecto estimulante. La secreción de FSH y LH disminuyen y por ende disminuye la actividad folicular. Los ovocitos que comienzan su crecimiento están inhibidos. Por lo tanto, cuando se inicia la estimulación con pergonal, el ovario está en reposo. No se sabe por qué esto representa una ventaja para la FIV. Aparte de prevenir el pico prematuro de LH y la luteinización prematura (y la producción de progesterona), puede disminuir la estimulación de la LH en la producción androgénica del ovario (que puede interferir en el desarrollo folicular) (10) (22).

La GnRH hipotalámica juega un rol crítico en el control neurohormonal de la reproducción estimulando la secreción de las gonadotrofinas pituitarias LH y FSH, que permiten el desarrollo de las gónadas, la gametogénesis y la producción y liberación de esteroides gonadales. A nivel pituitario, la GnRH interactúa con receptores específicos de proteína G localizados en la superficie del gonadotropo y genera segundos mensajeros y la activación de pasos intracelulares para regular de manera integrada la síntesis y liberación de gonadotrofinas. Esto incluye la activación de la fosfoinositidasa C con la producción de diacilglicerol e inositol-trisfosfato, que son responsables de la activación de la proteinquinasa C y la mobilización del Ca2+ intracelular respectivamente. La GnRH también induce la activación de las fosfolipasas D y A2, la producción de AMPc y GMPc y, en determinadas circunstancias, la activación de tirosina quinasas y la cascada MAP quinasa. Además, hay evidencia que sugiere la presencia de receptores extrapituitarios que responden a GnRH producida localmente (en las gónadas, placenta, glándula mamaria, etc.). Los análogos ligandos que interactúan con el receptor de GnRH y activan o inactivan la cascada intracelular y funciones celulares son utilizados para el tratamiento de varias enfermedades incluyendo el cáncer de mama y próstata, la esterilidad, la endometriosis y la pubertad precoz. Estos análogos han sido diseñados empíricamente y representan el resultado de estudios de la función estructural in-vitro o in-vivo con análogos sintéticos de GnRH o GnRH natural.(75)

Luego de su introducción en la práctica ginecológica en los 80s, las indicaciones y usos se expandieron enormemente, ninguno tanto como en el tratamiento de la esterilidad y en particular en los programas de reproducción asistida.(74)

La secuencia de aminoácidos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) se determinó por primera vez en 1971 (76). Dada su corta actividad biológica, los análogos se sintetizaron por sustitución de algunas bases de aminoácidos o moléculas complejas. (77). Estos fueron utilizados inicialmente para el tratamiento de tumores hormonodependientes, particularmente el cáncer de próstata. Sin embargo al inducir niveles bajos de gonadotrofinas, se dieron cuenta que se podía utilizar al GnRH para la manipulación endocrinológica de las pacientes estériles (78)

En 1982, Meldrum y colaboradores (79) sugirieron primero que el uso del GnRH para crear una "ooforectomía médica" en el tratamiento de la endometriosis y en el mismo año Fleming y colaboradores (80) describieron el uso de los análogos de GnRH en combinación con las gonadotrofinas para la inducción de la ovulación. Poco después, en 1984, se publicó el primer reporte del uso de los análogos de GnRH utilizado en fertilización in vitro (81). Su uso en reproducción asistida redujo la cantidad de ciclos cancelados, aportó el timing en los tratamientos y aumentó la tasa de recién nacidos (82). Como consecuencia, más centros utilizan los análogos de GnRH de rutina a pesar del costo. Luego de su uso masivo en las técnicas de reproducción asistida, en 1990, Abdalla y colaboradores (83) describieron el uso exitoso de los análogos de GnRH en las mujeres con poliquistosis ovárica (PCOS) y el aborto recurrente. El rol de los análogos de GnRH en el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS) no está claro, pero en 1990, Gonen y colaboradores (84) utilizaron los análogos de GnRH para inducir la ovulación en pacientes con riesgo de OHSS.

CAPITULO II

Fisiología y Mecanismo de Acción:

El GnRH es un péptido pequeño de diez bases de aminoácidos (85):

El péptido se secreta de las terminales neuronales en la eminencia media del hipotálamo y se libera al sistema porta hipotálamo hipofisario. Llega a los gonadotropos de la hipófisis anterior antes de la dilución y degradación en los tejidos periféricos.

La vida media del péptido en la circulación general es de 8 minutos (86) y en 1980, Ernst Knobil (87) estableció el patrón de pulsatilidad de liberación de 10 minutos cada sesenta minutos. En condiciones normales, la secreción pulsátil de GnRH estimula la liberación de gonadotrofinas - la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) - de las células gonadotrópicas. Estas hormonas establecen un ciclo sexual ovulatorio. Mientras que el GnRH es el mayor regulador de la producción de gonadotrofinas, su liberación está bajo la influencia de los esteroides gonadales y las gonadotrofinas por mecanismos de feedback. (74)

Los análogos de GnRH se sintetizaron realizando sustituciones selectivas de aminoácidos o etilamidas en la posición 6 (Gly) y/o 10 (Gly) Tabla 4. Estas sustituciones producen afinidad por los receptores de GnRH y protegen contra la degradación enzimática aumentando la vida media de 8 minutos hasta 5 horas (88).

Tabla 4

Table 4 - Structure and relative potencies of current GnRH-as
GnRH Analogue Substitution Relative Potency
Buserelin D-Ser (TBU) for Gly-6 100
Nafarelin D-(2Nal) for Gly-6 100
Leuprorelin D-Leu for Gly-6 50
acetate Ethylamide for Gly-10
Goserelin D-Ser (TBU) for Gly-6 50
  Az-Gly for Gly-10
Triptorelin D-Trp for Gly-6 100

Inicialmente los GnRHa se unen al receptor de la célula gonadotropa llevando a una marcada y prolongada liberación de LH y FSH. Esto se llama fase agonista o efecto "flare up" (89).

En el caso de la administración continua de GnRHa los gonadotropos se hacen insensibles a una mayor estimulación. Como lo muestra Knobil (87) la administración continua de GnRH lleva a la larga a la pérdida de la secreción de LH y FSH. por "down regulation" de receptores. Esto se produce por una pérdida de los receptores ocupados por GnRH en la superficie de la célula y un desacople de los receptores de la señal secretora. Durante el "flare effect" hay un aumento en la secreción esteroidea gonadal (90). Esta declina a las dos semanas si la administración de GnRH-a es continua logrando la desensibilización pituitaria, secundaria a la "down regulation" del receptor. Así, se consigue un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico farmacológico reversible sin afectar la secreción de otras hormonas pituitarias. No pareciera haber un efecto directo en las gónadas (91) a pesar que este punto no está del todo resuelto (92). La actividad espontánea pituitaria y gonadal retorna cuando se suspende la administración de GnRH-a(93).

Raga y colaboradores realizaron un estudio en 1998,(94) para estudiar el rol de la hormona liberadora de gonadotrofinas en el desarrollo preimplantación embrionaria de los murinos. Ellos reportaron que los resultados del estudio demostraron la presencia de la GnRH y su receptor en la preimplantación embrionaria en los niveles de mRNA y proteínas y, para nuestro mejor conocimiento, este es el primer intento para elucidar el significado funcional de la GnRH en el desarrollo del embrión preimplantación. Es más, en base a las observaciones recién descriptas (indicando una acción específica en el desarrollo embrionario, más que un efecto no específico o tóxico), es tentador sugerir que la GnRH juega un rol positivo en el desarrollo embrionario precoz.(94)

Down-regulation pituitario con agonistas de GnRH en hiperestimulación ovárica controlada
Vías de regulación:

El enfoque usual para desensibilizar la hipófisis es utilizar un agonista de GnRH para sincronizar el desarrollo folicular, antes de iniciar la estimulación ovárica con hMG, y continuar el tratamiento con agonistas de GnRH durante la estimulación ovárica en un intento por reducir el riesgo del pico espontáneo de hormona luteinizante (LH) y la luteinización prematura.(10) (22)

El tratamiento con agonistas de GnRH se inicia en la fase folicular o lútea del ciclo anterior (es decir, un protocolo largo de supresión) o en la fase folicular del ciclo de tratamiento (es decir, un protocolo corto de supresión). Los agonistas de GnRH se administran generalmente por vía subcutánea, intranasal o una inyección única intramuscular de un agonista de GnRH de larga duración. Para desensibilizar la hipófisis con agonistas de GnRH por vía subcutánea se dan de una a tres inyecciones diarias mientras que por vía nasal se indican de dos a seis dosis diarias. (95)(96)

La preparación intranasal se administra en forma de spray. Los preparados iniciales (e.j. buserelin) requerían hasta 5 dosis diarias lo que tenía una pobre compliance a pesar de la aceptación de la paciente. Los preparados nasales más recientes (e.j. Nafarelin) sólo requieren administrarse dos veces al día. Sin embargo, la absorción de la droga puede ser muy variable (95)(96)(97)

Las inyecciones de depósito consisten en una matriz biodegradable de GnRH-a microencapsulado (e.j. polímero lactide-glicolide). La droga es liberada por 30 - 55 días (98) y ofrece una mejor compliance y una mejor eficacia produciendo un mayor grado de desensibilización pituitaria (88). Esto se considera una desensibilización muy larga y muy profunda para la mayoría de los programas de superovulación que también requieren un soporte de la fase lútea. Comparado con la GnRH de corta duración los preparados de depósito se asocian con un requerimiento más prolongado de tratamiento y mayores dosis de gonadotrofinas (99)(100). Algunos estudios también tienen una menor tasa de implantación y de recién nacido en ciclos de reproducción asistida aunque esto es aún controversial.(99)(101)

La inyección subcutánea es más económica y lleva a un estado de supresión pituitaria más rápido. Una única dosis de 500 ug por día es suficiente para inducir un down-regulation del receptor durante el día (102). Sin embargo, las inyecciones diarias subcutáneas pueden limitar la aceptación clínica y reducir la compliance del paciente. (74)

El uso de GnRHa en los programas de superovulación

El tratamiento de la esterilidad con fertilización in-vitro (FIV) o transferencia intratubaria de gametos (GIFT) generalmente involucra a programas de estimulación ovárica para lograr el desarrollo folicular múltiple porque cuantos más ovocitos se obtengan, más embriones podrán generarse y mayor será la tasa de embarazo. (103)
El uso de los GnRHa en los programas de superovulación fue descripto por primera vez en 1984 (81) para prevenir el pico espontáneo de LH (como resultado del aumento en el estradiol en respuesta a la terapia con gonadotrofinas) y la consecuente ovulación. Los GnRHa previenen este pico de LH y evitan la cancelación del ciclo (104) Como resultado los GnRHa disminuyen la necesidad del monitoreo estricto para detectar el pico espontáneo de LH.

Otras ventajas incluyen un mejor timing y adecuar convenientemente la aspiración folicular y transferencia embrionaria (105, 106) evitando el fin de semana y permitiendo que tanto la paciente como el médico puedan hacer mejor sus planes.

La luteinización folicular prematura ha sido implicada como causa de una pobre calidad embrionaria que lleva a una baja tasa de embarazo. (107,108)

En general el uso de los GnRHa aumentó la tasa de recién nacido vivo (83, 109,110) sobre todo por reducir el número de ciclos cancelados (así como permitiendo planear los programas de tratamiento para hacerlos más fáciles permitiendo un mejor timing para la aspiración folicular) y posiblemente sincronizando la maduración folicular.

Protocolos para el desarrollo folicular múltiple

El desarrollo folicular múltiple es un prerrequisito para una fertilización in vitro con transferencia embrionaria (FIV-ET). Los agentes inductores de la ovulación han sido utilizados de muchas maneras para encontrar el régimen de estimulación ideal; sin embargo, una ovulación prematura inducida por un pico endógeno de hormona luteinizante (LH) es una frecuente razón para interrumpir el ciclo de tratamiento. El pretratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRHa) antes de la terapia con gonadotrofinas reduce el riesgo de un pico innecesario, prematuro y espontáneo de LH, que reduce la probabilidad de ovulación prematura y aumenta la tasa de éxito. Los GnRHa se utilizan en diferentes protocolos de FIV-ET.

Protocolos con GnRH-a:

Hay tres protocolos con GnRH-a que se utilizan con más frecuencia. El "protocolo largo", utilizando GnRH-a hasta la supresión pituitaria o hasta un "down regulation"(110,111) que es la más utilizada. El "protocolo corto" (112) y el "protocolo ultracorto" (113) utilizan el aumento inicial de las gonadotrofinas, (el flare effect) resultando un tratamiento más corto y disminuyendo la dosis de GnRHa y gonadotrofinas, pero puede llevar a que sea más difícil programar los tiempos.(74)

Protocolo Largo (Figura 1) (hacer click en la imagen para una visión más grande)

En el protocolo largo, es común comenzar el tratamiento con GnRHa a mitad de la fase lútea, al final de la misma o al comienzo de la fase folicular y continuar hasta el día en que se administra la hCG.

La desensibilización pituitaria se confirma si la concentración de estradiol sérico es menor de 150 pmol/l. El tiempo que se requiere para lograr una desensibilización pituitaria varía en las distintas preparaciones, pero es generalmente entre 8 y 17 días. Los tratamientos con FSH o hMG pueden comenzar si la ecografía muestra que no hay actividad folicular.

El objetivo del "protocolo largo" es conseguir la desensibilización pituitaria y así lograr que los ovarios estén quiescentes antes de comenzar la estimulación ovárica con gonadotrofinas. Los GnRH-a pueden comenzarse en la fase lútea tardía (día 21, 22, ó 23 del ciclo) (111). Hay un efecto luteotrófico transitorio que resulta en un "flare effect" y un rápido descenso en las gonadotrofinas circulantes (108) (109) Si no, los GnRH-a se comienzan en la fase folicular temprana (día 1 ó 2 del ciclo) (110) hasta la quiescencia ovárica. Algunos autores sugirieron un mayor reclutamiento folicular comenzando el día 1 (114), a pesar de que no hay evidencia que sugiera una diferencia en los resultados del tratamiento.

El criterio para la quiescencia ovárica y por ende para comenzar la estimulación ovárica con gonadotrofinas, es por ecografía (regresión de los folículos a menos de 5 mm de diámetro y un endometrio fino (115), bioquímico (estradiol < 180 pmol/l) (110) o ambos. Estos criterios se logran luego de 14 ó 15 días de tratamiento.
Mientras que la menstruación puede producirse 9-16 días luego de iniciar el tratamiento con GnRH-a en la fase folicular temprana, (109) no sería conveniente comenzar la estimulación con gonadotrofinas muy temprano a pesar de la aparente desensibilización. Comenzando en la fase lútea tardía, la menstruación puede ser un indicador confiable de la quiescencia ovárica (116) y comenzar con la estimulación con gonadotrofinas de manera apropiada. Sin embargo, hay siempre un riesgo de que los GnRH-a puedan administrarse accidentalmente durante un embarazo precoz.

Protocolo corto(Figura 2) (hacer click en la imagen para una visión más grande)

El protocolo corto se vale del aumento en la secreción de gonadotrofinas producida por la administración de la dosis en bolo de GnRHa, conocido como efecto "flare-up". La administración del agonista comienza en la fase folicular temprana, luego de la cual el tratamiento con FSH y el monitoreo ecográfico comienzan.

El "protocolo corto" utiliza el efecto "flare up" inicial de los GnRH-a llevando a un aumento en las gonadotrofinas pituitarias presuntamente iniciando el reclutamiento folicular y luego continuando la estimulación gonadotrófica exógena. Los GnRH-a deben comenzarse el día 1-3 del ciclo (111-117-118) y continuarse hasta la administración de la hCG previo a la aspiración folicular, para evitar el pico endógeno de LH. Las gonadotrofinas se comienzan 3 días después que los GnRH-a.

Los estudios iniciales (119) muestran una progesterona elevada en los 4 días que siguen a la iniciación de los GnRH-a con baja tasa de fertilización. Por lo tanto, una ecografía de los ovarios antes de empezar los GnRH-a es recomendable (117), para poder excluir cualquier estructura quística que puede llevar a un aumento en la secreción de progesterona del cuerpo lúteo. Otros autores (120) recomiendan un dosaje de progesterona antes del tratamiento. El tratamiento con noretisterona oral (10 mg. día) se ha utilizado para inducir la quiescencia ovárica y planear el timing de los ciclos de FIV/GIFT (121).

Los trails prospectivos (122-123) que comparan los protocolos cortos y largos de GnRH-a muestran que el uso de rutina del "protocolo largo" resulta en una mejor respuesta ovárica, más ovocitos aspirados, más embriones transferidos en FIV-ET y mejores tasas de embarazos. Sin embargo, en bajas respondedoras (117-121) el "protocolo corto" puede tener un rol, y en un estudio la dosis de gonadotrofinas fue menor incluso cuando se comparaba con protocolos sin GnRH-a (123)(184).

Protocolo ultracorto (Figura 3) (hacer click en la imagen para una visión más grande)

Para el protocolo ultracorto, los GnRHa se administran por 3 días únicamente, seguido de la inyección de FSH. Para reducir la dosis de GnRHa y de las gonadotrofinas, se desarrolló el protocolo ultracorto o el secuencial (113). Los GnRHa se administran solos, generalmente por vía subcutánea, al comienzo del ciclo (días 3, 4 y 5) y luego se continúan las gonadotrofinas solas.

Inicialmente se pensaba que la depleción pituitaria de LH permitía el desarrollo folicular sin el pico de LH, pero salvo que haya un monitoreo continuo (y por ende perdiendo las ventajas del tratamiento con GnRH-a) hay una alta tasa de cancelación (124). Cuando se compara directamente con un protocolo largo (125) la tasa de embarazo disminuye significativamente.

Complicaciones de los GnRHa en los programas de superovoulación:

Los efectos hipoestrogénicos de los GnRHa (126) se observan luego de un tratamiento relativamente prolongado y es inusual en los programas de superovulación donde también se dan gonadotrofinas.
Se describen algunas alteraciones neurológicas transitorias (127) que consisten en parestesias o cefaleas. La frecuencia es menor al 6% y el mecanismo exacto no se conoce.

La complicación más común es la aparición de quistes ováricos (14-29%) (128) que son más frecuentes cuando se utilizan los protocolos cortos, sugiriendo que ocurren como resultado del "flare effect" a pesar de que el mecanismo no se conoce. Se puede continuar con GnRH-a hasta que el quiste desaparezca o drenarlo por vía transvaginal. No afectan los resultados del tratamiento con FIV/GIFT (128-129). La tasa de embarazo múltiple es mayor cuando se utiliza GnRHa (130) y el síndrome de hiperestimulación ovárica es más frecuente en los ciclos con GnRHa (131).


GnRHa y el Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)

El SHO es la complicación más seria de la inducción de la ovulación y de los programas de superovulación de FIV y GIFT (132). En su forma severa requiere internación, monitoreo estricto y tratamiento de soporte hasta que se resuelva espontáneamente.

Incidencia de SHO

A pesar de la creencia de que el SHO sería menos frecuente con la supresión pituitaria con GnRHa, varios estudios (132-133) mostraron que la incidencia de SHO aumenta luego de la administración con GnRH-a. Esto puede ser una consecuencia inevitable del aumento de la tasa de embarazo, que se asocia con el SHO, el mejor control de la superovulación en pacientes susceptibles (es decir aquellas con síndrome de ovario poliquístico severo) (134), o una tendencia a utilizar dosis más altas de gonadotrofinas luego del down-regulation de los GnRH-a. Alternativamente, puede haber un efecto directo en el ovario mediado por los receptores de GnRH en las células de la granulosa.

Es interesante saber que con el uso del GnRH pulsátil para inducción de la ovulación, se ha reportado únicamente SHO leve (135)

Prevención del SHO con GnRH-as:

El método más común para prevenir el SHO en pacientes con riesgo de desarrollar el síndrome es no dar la gonadotrofina coriónica humana (hCG) (136). En estos casos los GnRH-a pueden continuarse hasta la menstruación y volver a comenzar la estimulación ovárica con menores dosis de gonadotrofinas (137).

El "flare effect" inicial con liberación de LH y FSH se ha utilizado para lograr la ovulación y el embarazo (84), administrando tanto el buserelin intranasal (138) como una inyección subcutánea única de leuprorelin (139), en la superovulación y en los programas de inducción de la ovulación. En todos los estudios, ninguna paciente ha desarrollado un SHO a pesar de que la tasa de embarazo (en 16-22%) es menor que con la ovulación y/o la maduración inducida con hCG. Desafortunadamente, esto no puede utilizarse en ciclos donde la estimulación ovárica sigue a una desensibilización pituitaria.(74)

Efectos adversos extra-pituitarios:

No se han reportado efectos teratogénicos de los GnRHa en estudios en animales (140, 141) y el uso inadvertido durante el embarazo en humanos produjo un mínimo riesgo en el desarrollo fetal (142-143). En el caso de producirse la concepción, se recomienda suspender los GnRH-a y administrar progesterona de rutina (144). Sin embargo, idealmente se debe indicar anticoncepción no hormonal durante el tratamiento.

Se ha reportado una afinidad baja y alta de los receptores de GnRH en las células de la granulosa del ovario humano (145) y la administración durante la fase lútea en algunos estudios con animales ha demostrado un aumento en la tasa de aborto, posiblemente asociada a defectos lúteos (146). Esto y la presencia de GnRH en el líquido folicular humano (147) llevó al consenso de suspender el tratamiento con GnRHa-a antes de la aspiración folicular y la transferencia embrionaria en los programas de fertilización asistida.

A pesar de suspender el tratamiento con GnRH-a antes de la aspiración folicular, varios autores han reportado un acortamiento de la fase lútea (148) y una insuficiencia lútea definida por niveles bajos de progesterona en la mitad de la fase lútea (149-150).

Es por eso que se indica de rutina progesterona para el sostén de la fase lútea. A pesar de que algunos autores han sugerido un efecto directo en el endometrio (151) para explicar una mejor tasa de embarazo en embriones criopreservados, no se encontraron receptores de GnRH ni anomalías en el desarrollo glandular del endometrio cuando se utilizan los GnRHa (152).

Patrón de respuesta a los GnRHa

Se ha establecido hace tiempo que las pacientes que se someten a una hiperestimulación ovárica tienen distintos patrones de respuesta. En general, las pacientes pueden dividirse en bajas, intermedias y altas respondedoras, dependiendo de la respuesta del estradiol (E2) antes de la aspiración folicular. Generalmente el número de ovocitos maduros obtenidos se correlacionan con la respuesta del E2 con las altas respondedoras teniendo un valor alto y las bajas respondedoras teniendo un valor bajo. La tasa de éxito de las pacientes bajas respondedoras ha sido decepcionante y los esfuerzos para mejorar la respuesta y los resultados del FIV en estas pacientes son constantes. (95)

La hormona folículo estimulante (FSH) basal y la hormona luteinizante (LH) en el día 3 del ciclo son buenos predictores de respuesta y en consecuencia de la tasa de éxito del FIV.(153) En general, las pacientes pueden dividirse en tres grupos dependiendo de la concentración basal de FSH y LH en el día 3 del ciclo: 1) bajas respondedoras, FSH >15 mlU/ml; 2) respondedoras intermedias, FSH < 15mlU/ml y LH/FSH <1.5; 3) altas respondedoras, FSH < 15 mlU/ml y LH/FSH > 1.5. (153)

Debe enfatizarse que para que los niveles de FSH y LH puedan ser predictivos, el nivel de E2 de día 3 debe ser menor a 50 pg/ml. Los niveles basales de FSH han sido predictivos de los resultados del FIV y, como tales, pueden utilizarse para aconsejar a las pacientes y planear mejor los protocolos de tratamiento. (154)(155)

Durante los últimos 4 años, los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) han sido utilizados junto con las gonadotrofinas para la hiperestimulación ovárica. Las ventajas de los agonistas de Gn-RH incluyen la prevención del pico prematuro de LH, la supresión de los niveles basales endógenos de LH y el reclutamiento de una cohorte más grande de folículos. Los agonistas de GnRH pueden utilizarse en protocolos largos (supresión) o cortos (estimulantes, flare-up). El uso de agonistas de GnRH en supresión (comenzando en la mitad de la fase lútea) antes de la hiperestimulación ovárica demostró ser más beneficioso en las intermedias y altas respondedoras, pero no en las pacientes bajas respondedoras.(156)(157) Más recientemente, en las bajas respondedoras el uso de los protocolos "flare-up" (comenzando el agonista de GnRH el día 2 del ciclo, seguido de gonadotrofinas el día 4) produjo una mejora significativa en las características de la estimulación y mejores resultados de embarazo tomando como ventaja el efecto estimulante inicial de los agonistas de GnRH en la secreción endógena de FSH y LH. (158)

Los análogos de GnRH (GnRHa-a) se utilizan en la mayoría de los ciclos de FIV en todo el mundo. Los protocolos largos (con un período de desensibilización pituitaria previo a la estimulación ovárica) son la estrategia más utilizada. Sin embargo, hay varias cuestiones que quedan por resolverse. Una de ellas es la duración óptima de la administración de la droga para lograr la supresión pituitaria cuando se comienza en la fase proliferativa temprana. En estos casos, en la mayoría de los centros se indica GnRH-a por un período de 2 semanas para asegurarse la desensibilización pituitaria. (95)

Calhaz-Jorge y colaboradores en 1998 (159) analizaron las fechas de las FIV para verificar si un período corto de GnRH-a se correlaciona con:

-- un down-regulation pituitario en una proporción útil de pacientes;
-- una reducción en la duración o el número de ampollas de hMG/FSH necesarias para obtener la estimulación ovárica;
-- diferencias en la tasa de embarazo.


Se revisaron los ciclos de FIV que utilizan buserelin en protocolo largo comenzando el día 2 del ciclo. La edad de las mujeres, características del ciclo (factores de infertilidad y duración, tasa de cancelación, número de días y de ampollas de hMG y/o FSH, concentraciones máximas de estradiol, concentraciones de estradiol el día de la HCG, ovocitos obtenidos por aspiración, tasa de fecundación, embriones transferidos) y los resultados (tasa de embarazo) fueron comparados en los siguientes grupos de ciclos:

-- con confirmación de down regulation pituitario luego de 7-10 días de buserelin;
-- con down-regulation pituitario no obtenido luego de 7-10 días de buserelin y requiriendo la prolongación de la droga por un total de más de 14 días;
-- con un down-regulation pituitario luego de más de 14 días de buserelin, generalmente por conveniencia de fechas. Los ciclos de pacientes con oligo/anovulación fueron excluidos de este estudio y concluyeron que los niveles clásicamente aceptables de down-regulation pituitario se obtuvieron en >75% de los ciclos luego de 7-10 días de GnRH-a. Los ciclos sin supresión pituitaria luego de este corto período de buserelin tuvieron una alta tasa de cancelación y de consumo de gonadotrofinas y una baja respuesta ovárica. La duración deliberada de buserelin de más de 14 días no tiene ningún beneficio. (159)

El uso de la supresión con agonistas de GnRH (comenzando a mitad de la fase lútea) antes de la hiperestimulación ovárica demostró ser beneficiosa en medianas y altas respondedoras (definido endocrinológicamente como pacientes con un radio FSH:LH basal de 1:1 y un radio de LH:FSH basal > 1:5 respectivamente. (95)

Muasher en 1992 reportó que: no hay un efecto beneficioso del uso de la supresión con agonistas de GnRH en las bajas respondedoras (definido endocrinológicamente como pacientes con una FSH basal > 15mIU/ml). En las pacientes bajas respondedoras, el uso del "flare up" en protocolos con agonistas de GnRH, (con agonistas de GnRH comenzando el día 2 del ciclo seguido por gonadotrofinas el día 4 del ciclo), tomando como ventaja el efecto estimulante inicial de los agonistas de GnRH en la secreción endógena de FSH y LH, logró mejoras significativas en la estimulación y mejores resultados en la tasa de embarazo.(95)

Todos los ciclos de estimulación de las pacientes estériles que fueron sometidas a estimulación ovárica para la FIV durante los años 1989-1990 en el Jones Institute for Reproductive Medicine en Norfolk, Virginia fueron incluidos en un estudio. Las pacientes fueron clasificadas en 3 grupos: (95)(160)(161)(162)(163)(164)


1 Supresión con Gn-RH (iniciación lútea)
2 GnRHa Flare-up (iniciación folicular)
3 Gonadotrofinas sin GnRHa.


Los resultados se presentan en las siguientes tablas: (table 5), (table 6), (table 7), (table 8)

Una variedad de protocolos y un número de agonistas de GnRH han sido utilizados para el down-regulation pituitario en la fertilización in vitro con transferencia de embriones (FIV-ET). Muchos estudios mostraron que el uso de agonistas de GnRH puede mejorar los resultados clínicos de los procedimientos de FIV-ET y de transferencia intratubaria de gametos (GIFT) Sin embargo, no fue el caso en todos los trials comparando los protocolos de estimulación con agonistas de GnRH con enfoques más tradicionales como el citrato de clomifeno -gonadotrofinas o gonadotrofinas solas. El down-regulation pituitario con una dosis de agonista de GnRH, sin embargo, lo hace más conveniente para el grupo de trabajo y los pacientes para planear el ciclo y la mayoría de los centros del mundo utilizan los agonistas de GnRH para la estimulación ovárica para la FIV.(165)

A pesar de que los trials que examinan el uso de los agonistas de GnRH en FIV tuvieron resultados conflictivos, la combinación de agonistas de GnRH con hMG ha aumentado el número de ovocitos recuperados (166)(167) y mejoró la tasa de embarazo (168)(169). Un metaanálisis reciente, realizado cuidadosamente resumió los resultados de todos los trials randomisados y quasi-randomisados y controlados que utilizaron agonistas de GnRH para FIV-ET y GIFT. A pesar de que este meta-análisis emfatizó que se necesitan más datos para saber el posible riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple relacionado con el uso de agonistas de GnRH, los resultados indican que el uso de agonistas de GnRH mejora el resultado clínico de las FIV y GIFT(170).

Goserelin depot para el down-regulation pituitario

El acetato de Goserelin depot (Zoladex*, Zeneca Pharmaceuticals, Macclesfield, Cheshire, UK) es un preparado de agonista de GnRH de liberación sostenida que es 100 veces más potente que la hormona natural. La inyección de depósito puede aplicarse subcutánea y está diseñada para liberar goserelin por 28 días (171)(172). La vida media de eliminación del goserelin es de 4-5 horas. La liberación del estradiol (E2) ovárico aumenta 3 días después de la administración de goserelin y luego disminuye a las 2 semanas a los niveles de la fase folicular temprana (172).

Raga y colaboradores en 1998 (173) reportaron que:

Nuestro estudio demuestra por primera vez la presencia del GnRH y su receptor en la preimplantación de embriones humanos a nivel del mRNA y las proteínas. La administración del GnRHa en la fase lútea del ciclo de concepción y el embarazo precoz parecería jugar un rol positivo en la fecundación con un aumento en la tasa de embarazo y de implantación. No se observó un efecto deletéreo entre las mujeres o bebés expuestos al GnRHa. En base a las observaciones recién descriptas, es tentador sugerir que el GnRH juega un rol positivo como regulador en las interacciones del embrión/endometrio durante el comienzo del embarazo y que la administración de GnRHa en la fase lútea mejora la implantación en pacientes estériles.(173)

El protocolo largo tradicional requirió más gonadotrofina menopáusica humana (hMG) y a veces produjo un retraso innecesario del procedimiento. Un protocolo nuevo de 7-días de GnRHa/hMG comparó el costo, el tiempo y los resultados. Sesenta candidatas consecutivas para FIV de menos de 40 años fueron reclutadas para este estudio. Las candidatas fueron divididas en dos grupos, uno recibió el protocolo tradicional con GnRHa/hMG y el otro recibió el nuevo régimen de 7-días. Cuando se comparan los resultados en la tasa de embarazo (33.3% vs. 30%) tasa de clivaje (75.7% vs. 75.5%) y el número de ovocitos obtenidos (5.96 +/- 0.91 vs. 6.63 +/- 0.90), se llegó a la conclusión de que el protocolo de 7-días de GnRHa/hMG es tan bueno como el régimen tradicional. Sin embargo, la cantidad de hMG utilizada fue significativamente menor (21.48 +/- 0.78 vs. 50.59 +/- 2.07). El nuevo régimen seguramente redujo el costo económico de las pacientes y les dio un mayor confort.(174)

El GnRH puede inducir apoptosis en los folículos. En un estudio realizado por Waldenstrom y Nilsson en 1998 (175) para ver si las pobres respondedoras tendrían una mejor respuesta si no se administraban los análogos de GnRH durante estimulación ovárica, concluyeron que el down-regulation largo seguido de estimulación ovárica sin análogos de GnRH parece beneficioso para las pobres respondedoras severas. Una tasa de embarazo del 21% por ciclo fue prometedor para el grupo estudiado. Para nuestra sorpresa, no se canceló ningún ciclo por un pico prematuro de LH y ninguna paciente tuvo una ovulación espontánea.(175)
El mejoramiento en los resultados de FIV-ET en las pobres respondedoras es todavía un tema de preocupación. Kallianidis y colaboradores en 1998 (176) realizaron un estudio para investigar los parámetros de la estimulación ovárica en pobres respondedoras luego de disminuir la dosis de agonistas de GnRH. Las pacientes se clasificaron en tres grupos: un grupo control o grupo A donde la dosis de GnRH-a fue de 3.75mg de triptorelin intramuscular en la fase lútea del ciclo anterior. El grupo B consistió en 52 pacientes que hicieron un FIV-ET por segunda vez con el protocolo largo pero con la mitad de la dosis de triptorelin (1.85 mg). El grupo C consistió en 44 pacientes que entraron en FIV-ET con el protocolo largo pero con 1.85 mg (la mitad de la dosis) de acetato de leuprolide.

Concluyeron que la disminución de la dosis de GnRH-a mejoró la mayoría de los parámetros de estimulación ovárica pero no afectó la tasa de embarazo significativamente. No hubo diferencias en los dos grupos que utilizaron distintos GnRH-a.(176)

Cedrin - Durnerin y colaboradores en 1998 (177) dijeron que: una fase folicular corta es un fenómeno clínico precoz de una falla ovárica oculta. Se asocia generalmente con niveles altos de FSH y/o estradiol de día 3, teniendo en cuenta que el crecimiento folicular se inicia temprano durante la transición interciclo. Además, la fecundación es baja con una cohorte con folículos de pequeño tamaño y una pobre calidad ovocitaria. Se intentó probar la hipótesis de que una fase folicular corta empeora la tasa de concepción y que podría mejorarse aumentando la duración de la maduración folicular. Comenzaron administrando agonistas de GnRH en la fase lútea tardía para prevenir el aumento de FSH interciclo antes de estimular el crecimiento folicular por la FSH exógena. Estos resultados preliminares muestran que prevenir el aumento de FSH durante la transición interciclo administrando agonistas de GnRH puede aumentar la duración de la maduración folicular y parece mejorar la tasa de embarazo. A pesar de que la tasa de aborto permanece alta en estas mujeres, los resultados sugieren que el ovocito es mejor con este régimen. Otra explicación puede ser que este protocolo mejora la producción de moco cervical y/o la maduración endometrial. Esto debe ser evaluado en un futuro en un estudio control.(177)

En pobres respondedoras, puede requerirse una dosis alta inicial de gonadotrofinas para mejorar el reclutamiento folicular. Sin embargo, una vez que la cohorte está reclutada, un régimen de step-down es tan efectivo como una dosis fija alta para mantener la maduración folicular, y permite que el costo de la estimulación ovárica sea menor. A pesar de que la tasa de embarazo permanece baja, debe considerarse en estas pacientes hacer un régimen de step-down. (Table 9) (178)

Shalabi y colaboradores (1998) (179) concluyeron que: un protocolo largo con GnRHa de acción corta es preferible a un protocolo largo con GnRHa de depósito en términos de calidad embrionaria y tasa de embarazo. Un estudio multicéntrico prospectivo randomizado es necesario para confirmar estos resultados.(179)

Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) se han utilizado durante mucho tiempo para disminuir el pico prematuro de hormona luteinizante (LH) en mujeres en FIV. Una variedad de distintos análogos de GnRH se ha utilizado con este propósito para comparar la eficacia clínica de los dos análogos de GnRH más usados en el mercado, el acetato de leuprolide y el triptorelin, en ciclos con FIV. Un estudio realizado por Ozgur y colaboradores en 1998 (180) concluyó que el acetato de leuprolide y el Triptorelin tienen la misma eficacia en pacientes en tratamiento para FIV. (180)

Beckers y Fauser (1998) (181) realizaron un estudio prospectivo para determinar la función del cuerpo lúteo en los ciclos para FIV en relación a la duración de la medicación de los agonistas de GnRH durante la fase folicular. Las pacientes se dividieron en tres grupos de tratamiento diferente y todos los grupos recibieron Decapeptryl® para el down-regulation (D) por 3 semanas comenzando al comienzo de la fase folicular. El grupo A continuó con Decapeptryl hasta aplicarse la gonadotrofina coriónica humana (HCG) y recibió sostén de la fase lútea (SFL). Los grupos B y C no recibieron SFL. En el grupo B, se suspendió el decapeptryl luego de 3 días de estimulación hormonal con gonadotrofina menopáusica humana (hMG:3 ampollas/día). En el grupo C, el Decapeptryl se continuó hasta la HCG y concluyeron que: el cese temprano de agonistas de GnRH fue efectivo en prevenir el pico preovulatorio de LH (grupo B). La administración de 10 000 IU de HCG (35 h antes de la aspiración folicular) no suprimió las concentraciones de LH en la fase lútea (grupo B). Las concentraciones de LH durante la fase lútea fueron mayores luego del cese temprano de los agonistas de GnRH (grupo B versus C). A pesar de que las concentraciones de LH en la fase lútea permanecieron extremadamente bajas cuando no se dio un sostén de la fase lútea (luego del uso prolongado de agonistas de GnRH), se produjeron cantidades adecuadas de progesterona.(181)

Un total de 100 mujeres bajo estimulación ovárica con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRHa) y gonadotrofinas menopáusica humana (hMG) para fertilización in-vitro (IVF) participaron en un estudio comparativo randomizado. Se comenzó el día 21-23 del ciclo con acetato de leuprolide con una dosis de 0.5 mg/day s.c. (n=52, grupo I), o con bajas dosis de acetato de leuprolide de depósito a una dosis de 1.88 mg. s.c. (n=48, grupo II). La estimulación con 225 IU/día de hMG se comenzó luego de lograr la desensibilización pituitaria. El sostén de la fase lútea se realizó con gonadotrofina coriónica humana (HCG) i.m. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre estos dos grupos. Por lo tanto, bajas dosis de acetato de leuprolide de depósito son una alternativa válida para la supresión pituitaria en la estimulación ovárica para FIV.(182)

Los GnRHa de acción prolongada son preferibles en FIV a la administración diaria, no sólo por la mayor aceptación por parte de la paciente sino que porque tienen una mayor tasa de implantación, probablemente en relación a un medio hormonal más propicio durante la ventana de implantación.(183)

En un estudio realizado por Filicori y colaboradores en 1993 (184) 40 mujeres con ciclos sexuales normales con parejas con factor masculino alterado o con alteraciones reproductivas benignas, se dividieron en 3 grupos, cada uno con 10 pacientes que recibieron diferentes GnRH-a por 3 meses: buserelin (grupo B: 300 ug. sc, cada 12 hs como control), goserelin (grupo G: 3.6 mg, sc, cada 28 días), leuprorelin (grupo L: 3.75 mg, im, cada 28 días), y triptorelin (grupo T:3.75 mg, cada 28 días). El GnRH-a de depósito fue administrado por uno de los investigadores. Los tests de GnRH (100 ug, iv) se realizaron antes del tratamiento (día 7 del ciclo; test A) y el día 57 de tratamiento (es decir 1 día después del tercer GnRH-a depot; test B) y 84 (es decir 28 días luego del tercer GnRH-a depot; test C). Los niveles de LH (i) se midieron con un método ultrasensible. La supresión profunda de la respuesta de la LH al GnRH ocurre en todas las pacientes durante el tratamiento y concluyeron que en la mujer adulta, 1) la LH fue profundamente suprimida en el tercer mes de la administración de todos los GnRH-a testeados; 2) la supresión de FSH con GnRH-a de depósito fue menos marcada que con altas dosis de buserelin sc de acción corta; y 3) los signos de un bloqueo incompleto de la función ovárica puede estar presente en el tercer mes de la administración de GnRH-a de depósito, particularmente cuando se empleó goserelin. (184)

Gerris y colaboradores (1995) (185) estudiaron la fase lútea y peri-ovulatoria en 38 ciclos estimulados con gonadotrofina menopáusica humana (hMG), en las que se utilizaron cuatro bolos i.v. diferentes: 100 microgramos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH; grupo A, n=9), 500 microgramos de agonistas de GnRH (GnRHa; grupo B, n=10), 10,000 IU gonadotrofina coriónica humana (HCG; grupo C, n=10) y 500 microgramos de GnRH (grupo D, n=9) y estos hallazgos muestran que (i) la ovulación ocurre y puede llevar a un embarazo luego de un pico endógeno de LH inducido por el GnRH y su agonista, (ii) una alta frecuencia de insuficiencia lútea ocurre en estos ciclos incluso con sostén de fase lútea y (iii) el SHO no puede prevenirse totalmente de esta manera, a pesar de que los ciclos con pico endógeno de LH en general tienen menos signos subclínicos de hiperestimulación ovárica. (185)

En un estudio realizado por Janssens y colaboradores en 1998 (186) concluyeron que: 15 ug de triptorelin serían suficientes para prevenir el pico prematuro de LH, pero para lograr una supresión completa de la hipófisis junto con un resultado óptimo ovárico como el número de ovocitos y embriones, se requiere una dosis de 50 ug de triptorelin.(186)

El tratamiento con dexametasona y gonadotrofinas puede ser útil en pacientes con PCO y ovarios normales. Aparte de la supresión del hiperandrogenismo, hay potenciales mecanismos de acción que incluyen efectos directos vía receptores glucocorticoides en el ovario, aumento de la secreción de factor de crecimiento, alteraciones en los perfiles de citoquinas e influye en el metabolismo del cortisol ovárico. Independientemente del mecanismo de acción, el beneficio clínico observado en este estudio garantiza mayores investigaciones. (187)

El uso del régimen flare up de GnRH-a lleva a mayores cancelaciones, menos folículos, menos ovocitos, menos embriones, pero la misma tasa de embarazo por ciclo de tratamiento. El total de gonadotrofinas utilizada es menor y la duración del tratamiento también. El régimen flare-up es seguro (no SHO) y efectivo. Por la alta tasa de cancelación, es cuestionable si este régimen tiene una buena relación costo-efectividad. (188)

CONCLUSIONES


Los GnRH-a son un brazo importante en el arsenal terapéutico disponible para tratar la infertilidad. El rol principal se encuentra en los regímenes de superovulación empleados en los programas de FIV o GIFT. Generalmente la manera más efectiva es el "protocolo largo", a pesar de que en algunos casos de estimulación ovárica difícil, donde hay un monitoreo más intensivo, o donde hay preocupación acerca de la dosis y costo de los GnRH-a y las gonadotrofinas, otros regímenes o protocolos pueden ser más apropiados. Otros roles incluyen el tratamiento de la endometriosis moderada o severa antes del FIV y ocasionalmente su uso para estimular la ovulación en los ciclos de inducción de la ovulación con riesgo de SHO.(74)

CAPITULO III

Análogos Antagonistas de GnRH

Debido a los diferentes mecanismos de acción farmacológicos, los antagonistas de GnRH son capaces de suprimir las concentraciones séricas de LH a las horas de la administración. En vez de un 'down-regulation' y 'desensibilización', pareciera darse un bloqueo competitivo clásico de los receptores de GnRH en la membrana celular de las células gonadotróficas. Los antagonistas de GnRH Cetrorelix y Ganirelix han sido utilizados en estudios clínicos para probar que estos compuestos pueden prevenir el pico prematuro de LH en la hiperestimulación ovárica controlada. El Cetrorelix se ha empleado en protocolos de dosis única y múltiple, mientras que el Ganirelix se utilizó hasta ahora sólo en dosis múltiple 'Protocolo Luebecker'. (249)
En los últimos años los antagonistas de GnRH han sido introducidos en los protocolos de estimulación ovárica para evitar el pico prematuro de LH (250).

Para ver la eficacia de los antagonistas de GnRH en el caso de pacientes con FIV/ICSI/TESE, Schill y colaboradores realizaron un estudio (1998) (251) durante el período comprendido entre enero de 1996 y diciembre de 1997 donde un total de 118 ciclos de FIV/ICSI/TESE fueron estimulados con gonadotrofinas. De estos, 106 ciclos llegaron a un down-regulation con agonistas de GnRH y 12 ciclos fueron suprimidos con antagonistas de GnRH. La estimulación con agonistas de GnRH se realizó de acuerdo al 'protocolo Luebecker'. En este protocolo, la aplicación del agonista comienza el día 7 y continúa hasta el día de la inducción de la ovulación. En tres ciclos con agonistas de GnRH no se pudieron obtener ni espermatozoides ni ovocitos. La tasa de embarazo con antagonistas de GnRH fue del 30% y con agonistas de GnRH fue del 15.6%. La tasa de fertilización con antagonistas de GnRH fue del 33.5%, y con agonistas de GnRH fue del 35.5%.

Los datos presentados acá demuestran que los resultados concernientes a embarazo y tasa de fertilización son similares así se administren agonistas de GnRH o antagonistas de GnRH. Para el futuro, la utilización de los antagonistas de GnRH puede también recomendarse para el tratamiento de FIV/ICSI/TESE, por tener una tasa equivalente de embarazo y muchos menos efectos adversos. (251)

Felberbaum y Diedrich realizaron otro estudio con Cetrorelix (1998) (249) para estudiar las dos maneras de administrarlo. En el protocolo de dosis múltiple, la estimulación se comienza el día 2 ó 3 del ciclo con hMG o FSH recombinante (rec.). La administración diaria de antagonistas de GnRH en su dosis mínima efectiva (0.25 mg/day) se indica del sexto día de estimulación en adelante. En el protocolo de dosis única o dual, 3 ó 2 mg de antagonistas de GnRH Cetrorelix se inyecta el día 8 del ciclo de estimulación. Se administra una segunda inyección a las 72 h si no se provocó la ovulación antes. Hasta ahora, > 1000 pacientes han sido tratadas con estos protocolos.

Ambos protocolos resultaron ser seguros y efectivos. Se han reportado tasas de fertilización de >60% en FIV y >70% en ICSI y tasas de embarazo de ~30% por transferencia. La secreción de estradiol no se compromete con el antagonista de GnRH en su dosis mínima efectiva usando FSH rec. para la estimulación ovárica. La incidencia de un pico prematuro de LH es menor al 2%, mientras que se preserva la respuesta de la hipófisis en un régimen dosis-dependiente, permitiendo la inducción de la ovulación con GnRH o agonistas de GnRH. Sin embargo, el sostén de la fase lútea es necesario. La incidencia de SHO severa es menor que en los protocolos largos con agonistas.

La discusión se plantea en las ventajas y desventajas de las dos maneras posibles de administración continua. Sin embargo, preferimos el protocolo de dosis múltiple de 'Lübeck' debido a su mayor estabilidad; preserva todas las ventajas del 'confort' de la terapia del protocolo largo con agonistas que estamos tan acostumbrados. Además, el tiempo de tratamiento se acorta y es más fácil de tolerar para la paciente. La combinación de regímenes de estimulación más suaves como el citrato de clomifeno y bajas dosis de hMG con la administración a mitad de ciclo de antagonistas de GnRH puede ser una forma barata, segura y eficiente de realizar una estimulación ovárica. (249).

Para valorar las concentraciones en plasma y líquido folicular del antagonista de GnRH Cetrorelix luego de la aplicación diaria de diferentes dosis, un total de 120 pacientes fueron tratadas de acuerdo al protocolo 'Lübeck' para ciclos de FIV/ICSI en estudios con dosis subsecuentes. En este protocolo, las pacientes comenzaron con hMG el día 2 del ciclo. El antagonista de GnRH Cetrorelix se administró diariamente comenzando el día 7 del ciclo: 3 mg (12 pacientes), 1 mg (12 pacientes), 0.5 mg (43 pacientes), 0.25 mg (46 pacientes) y 0.1 mg (7 pacientes). El Cetrorelix se administró una vez por día. Las concentraciones en plasma del Cetrorelix se midieron una vez al día y las concentraciones en líquido folicular se midieron el día de la aspiración folicular (AF).

La dosis diaria de 0.25 mg resultó ser la dosis mínima efectiva para la prevención del pico prematuro de LH. En el grupo de 0.25 mg, el estado de equilibrio en la concentración plasmática de Cetrorelix se logró a partir del cuarto día. La concentración plasmática de Cetrorelix en las pacientes tratadas con 0.1 mg por día fue raramente mayor a los niveles de cuantificación por lo que no fueron incluidas en el análisis estadístico. Las concentraciones plasmáticas medias de Cetrorelix el día de la AF en el grupo de 3 mg (2.03 ± 0.55 ng/ml) y de 1 mg (1.57 ± 0.58 ng/ml) fueron significativamente mayores comparado con el grupo de 0.5 mg (0.80 ± 0.09 ng/ml) (P < 0.05). Todas las concentraciones fueron significativamente mayores comparadas con las del grupo de 0.25 mg ese día, que estuvieron en el rango de menor nivel de cuantificación (0.07 ± 0.18 ng/ml) (P < 0.05). Una diferencia significativa en los grupos de 3 mg y 1 mg comparado con el grupo de 0.5 mg, y una diferencia significativa en el grupo de 0.25 mg, comparado con el resto de los grupos también se encontró el día de la transferencia embrionaria (3 mg: 0.95 ± 0.32 ng/ml; 1 mg: 0.58 ± 0.41 ng/ml; 0.5 mg: 0.30 ± 0.36 ng/ml; 0.25 mg: 0.01 ± 0.09 ng/ml). Las diferencias entre el día de la AF y la transferencia embrionaria fueron significativamente diferente en todos los grupos. Las concentraciones de líquido folicular fueron significativamente menores en el grupo de 0.25 mg (0.11 ± 0.17 ng/ml) comparado con los otros grupos (3 mg: 1.95 ± 0.43 ng/ml; 1 mg; 0.90 ± 0.38 ng/ml; 0.5 mg: 1.18 ± 0.38 ng/ml) (P < 0.05).

Este estudio demostró que las concentraciones de Cetrorelix en plasma y líquido folicular fueron significativamente menores en el grupo con 0.25 mg comparado con los otros grupos. La dosis de 0.25 mg de Cetrorelix es la más segura en relación con un posible efecto teratogénico. (250)

El antagonista de GnRH Cetrorelix se utiliza frecuentemente en la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para prevenir el pico prematuro de LH. Como se ha visto que los ovarios humanos expresan los receptores de GnRH, puede ser posible que los antagonistas de GnRH actúen en la esteroideogénesis ovárica. Para testear esa hipótesis, Ortmann y colaboradores en 1998 (252) realizaron experimentos con cultivos de células de la granulosa luteinizadas (CGL) que fueron expuestas a distintos tratamientos con Cetrorelix y concluyeron que el tratamiento con Cetrorelix durante la HOC no deteriora la esteroideogénesis ovárica. Los datos obtenidos de los tratamientos de in-vitro con análogos de GnRH que demostraron no tener efecto en la secreción esteroidea, no sostienen la hipótesis del sistema autocrino GnRH-dependiente pero regula la esteroideogénesis en el ovario humano. (252)

Nuevos antagonistas de GnRH han aparecido en estudios clínicos. El uso más prometedor parecería ser para FIV-transferencia embrionaria, donde permiten una supresión del pico de LH.

Olivennes y colaboradores (1998) (253) compararon los resultados de la administración única de 3 versus 2 mg de Cetrorelix en 65 pacientes con estimulación ovárica controlada para FIV-transferencia embrionaria. El antagonista de GnRH Cetrorelix se administró en una dosis de 3 mg (34 pacientes) o 2 mg (33 pacientes) el día 8 del ciclo de estimulación cuando se temió un pico de LH. En algunos casos de desarrollo folicular lento, se postergó la inyección.

No se observaron diferencias en la disminución de la LH y en la secreción de estradiol entre los grupos de 3 y 2 mg. Sin embargo, la secreción de LH fue suprimida por poco tiempo en el grupo de 2 mg. No se observó un pico de LH en el grupo de 3 mg, mientras que se observó un pico (3%) y un aumento significativo en la LH 4 días después de la administración de 2 mg. No se observaron diferencias significativas en los resultados de FIV-transferencia embrionaria en los dos grupos de pacientes y concluyeron que este estudio demuestra que una inyección única de 3 ó 2 mg previene el pico de LH por tres días en todas las pacientes tratadas. La aparición de un pico de LH y un aumento significativo de la LH 4 días después de la administración del antagonista en el grupo de 2 mg, nos llevó a elegir la dosis de 3 mg como la más segura en el protocolo de dosis única. El 'período de protección' de la inyección de 3 mg puede estimarse al menos de 4 días, pero más pacientes con un intervalo de 5 ó 6 días con Cetrorelix/HCG son necesarios para ver si el período de protección no es mayor. Este protocolo de dosis única de antagonista de GnRH nos permite hacer un régimen de estimulación muy simple con resultados de FIV satisfactorios. (253)

Grupo No. de ovocitos recuperados Ovocitos maduros Embriones Tasa de embarazo clínico(%) Tasa de implantación (%)

2 mg 33 6.5±3.9 4.1±2.8 22.6 14.3
3 mg 34 5.4±3.2 4.5±2.8 26.5 18.7

Un caso reportado describe el primer intento de tratar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) inminente utilizando un antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Una mujer de 33 años, normoovuladora en tratamiento para fertilización in-vitro recibió una inyección diaria subcutánea de 150 IU de hormona folículo-estimulante recombinante (recFSH) desde el día 2 del ciclo, junto con el antagonista de GnRH (ganirelix) 0.125 mg desde el día 7 del ciclo en adelante. El día 10 del ciclo la paciente tenía una concentración sérica de estradiol de 1500 pmol/1 y, en la ecografía, cuatro folículos preovulatorios (> 16 mm) y nueve de tamaño intermedio (10-16mm ). Las inyecciones de recFSH se discontinuaron, se suspendió la gonadotrofina coriónica humana (HCG) y se aumentó la dosis de ganirelix a 2 mg/d. Este régimen llevó a un descenso rápido en las concentraciones séricas de estradiol y la disminución en el tamaño del ovario en la ecografía. Mientras que los antagonistas de GnRH estarán disponibles en la práctica clínica para fertilization in- vitro en un futuro cercano, esto sugiere un rol en la prevención del SHO severo. (254)

Tratamiento con progesterona: La administración vaginal de 200 mg de progesterona puede producir concentraciones plasmáticas de progesterona comparables con las encontradas durante la fase lútea del ciclo. Esto muestra que la toma de progesterona incluso en pacientes en tratamiento con análogos de GnRH es eficiente. Además, puede ser aconsejable administrar un segundo supositorio a las 12 hs. (255)

La progesterona natural por vía vaginal es bien tolerada, segura y de fácil administración. En mujeres mayores, se observó una mayor absorción por vía vaginal. Incluso en vaginas no estrogenizadas, la absorción fue eficiente y la dosis de 100 mg fue adecuada para las concentraciones séricas de progesterona. (256)
Bromocriptina

Jinno y colaboradores (1998) (257) realizaron un trial clínico prospectivo para evaluar si un nuevo método de estimulación ovárica, el método de la bromocriptina, mejora los resultados de FIV comparado con el protocolo largo convencional de agonistas de GnRH y hMG. Las pacientes fueron asignadas al método con bromocriptina (grupo 1) o al protocolo largo (grupo 2). El método con bromocriptina fue el mismo que el protocolo largo, excepto que se administra la bromocriptina diariamente desde el día 4 del ciclo anterior hasta 7 días antes de la estimulación con hMG y concluyeron que la bromocriptina aumenta el desarrollo embrionario llevando a un aumento en la tasa de embarazo comparado con el protocolo largo. (257)

Ecografía transvaginal

Grosor endometrial y crecimiento durante la estimulación ovárica

El desarrollo de un endometrio receptivo adecuado, es un factor crucial en el éxito de un FIV-ET. Algunos autores han investigado la maduración del endometrio en distintas etapas de la fase lútea desde el día de la transferencia embrionaria y demostraron resultados conflictivos en el fechado endometrial. (258)
El grosor endometrial es un test de screening válido para ver resultados en la concepción en ciclos estimulados con hMG. El grosor endometrial periovulatorio > o = 10mm definió un 91% de ciclos con concepción. No hubo embarazo cuando el grosor endometrial fue < 7mm. (259)
La ecografía transvaginal influyó significativamente el manejo de la fertilidad y extendió el rol de la ecografía en ginecología. El transductor transvaginal permite una visión más detallada de la cavidad uterina. (260)
Varios estudios reportaron que la medición del grosor endometrial por ecografía transvaginal puede ayudar a distinguir un ciclo fértil del que no lo es. Beneventi y colaboradores (1995) (261) observaron la morfología y el grosor endometrial en 124 mujeres infértiles. Las pacientes fueron sometidas a diferentes tratamientos de inducción de la ovulación: citrato de clomifeno (CC), gonadotrofina menopáusica humana (hMG) y gonadotrofina coriónica humana (hCG), análogos de GnRH y hMG (GnRH+hMG). La administración de CC es seguida por una reducida maduración endometrial. El patron ecográfico H (típico de fase ovulatoria) aparece el día 13 (76.9% de los casos) en ciclos espontáneos y el día 16 (75% de los casos) en ciclos inducidos con CC. El día 20, el patrón H, en ciclos inducidos con CC persistió en las pacientes que no concibieron. En ciclos estimulados con Gn-RH el patrón endometrial H aparece los días 13 (41.66%) y 16 (83.33%), no precedido por una imagen Hi. El patrón endometrial Hi fue siempre observado en pacientes que no concibieron. El estudio retrospectivo de morfología endometrial por ecografía transvaginal muestra que la diferencia de los tratamientos de inducción de la ovulación puede afectar el día de aparición de los distintos patrones endometriales. Los resultados, que requieren mayor confirmación, permite investigar los cambios de la concepción durante el protocolo de estimulación de cada ciclo de estimulación. (261)

Rol de la ecografía 3D y el Doppler Color

El down-regulation pituitario satisfactorio en la fase de pre tratamiento de los ciclos de FIV se ha medido tradicionalmente por un endometrio fino o la supresión pituitaria con hormonas ováricas a niveles de castración. Las hormonas esteroideas juegan un rol importante en modular la vascularización uterina y ovárica y el Doppler color (DC) puede utilizarse para estudiar estos cambios. Como parte de un trial que se está haciendo para explorar el rol del DC en ciclos de reproducción asistida, Dada y Sharma (1998) (262) presentaron datos concernientes a los potenciales beneficios del DC en monitorear la supresión ovárica y concluyeron que la supresión del estradiol inducida por los GnRHa puede medirse con los cambios en el flujo de la arteria ovárica con Doppler color con análisis espectral. Esto tiene implicancias positivas para aspectos de los tratamientos del ciclo que se monitorizan comúnmente por investigaciones invasivas que son un inconveniente para la paciente y aumenta los costos de los tests bioquímicos. (262)

La ecografía 3D permite medir con mayor precisión el volumen ovárico y puede ser útil en predecir el éxito de la implantación. El flujo sanguíneo subendometrial en combinación con el cálculo del volumen recién mencionado puede darnos información de los aspectos complejos de la receptividad uterina. (263)

El flujo sanguíneo a los folículos en forma individual juega un rol en la maduración del folículo. Los estudios de Doppler color de los folículos en crecimiento demostraron una buena correlación entre la resistencia al flujo en los ovarios y los folículos y los resultados de los FIV. El factor de crecimiento de insulina tipo I (IGF-I) tiene una función reguladora en la foliculogénesis, la replicación de las células de la granulosa y en la diferenciación y la esteroideogénesis. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) induce la proliferación y la angiogénesis y está involucrado en la vascularización del cuerpo lúteo en desarrollo para investigar el valor predictivo del Doppler en la medición del flujo sanguíneo en el folículo dominante y su correlación con las concentraciones de VEGF y IGF-I en el suero y en el líquido folicular (LF) y los resultados clínicos del tratamiento. Lewin y colaboradores (1998) (264) realizaron un estudio donde concluyeron que: las concentraciones séricas de VEGF y el IR de los folículos dominantes puede tener un valor pronóstico en los ciclos de FIV. (264)

El número de folículos pequeños (3-8mm) presentes antes de la estimulación ovárica es un buen predictor de los resultados de la estimulación con gonadotrofinas en FIV (265) y los niveles de estradiol obtenidos al cuarto día de la terapia con gonadotrofinas son altamente predictivos de una inducción de la ovulación exitosa y los resultados de éxito y embarazo en los ciclos que utilizaron acetato de leuprolide en fase lútea. (266)

Complicaciones

Serour y colaboradores en 1998(267) reportaron complicaciones médicas de la reproducción asistida en 3500 ciclos (2942 pacientes) en el centro egipcio Centre-Cairo. Las complicaciones del procedimiento fueron:

Síndrome de hiperestimulación ovárica moderada (SHO) en 5.9%, SHO severa en 1.7%, sangrado vaginal en 0.9%, infección pelviana en 0.3%, trombosis venosa profunda en 0.11%, hemiparesia en 0.06%, abdomen agudo en 0.9%, complicaciones anestésicas en 0.06%, infección testicular en 0.7% y muerte en una paciente (0.03%). Las complicaciones incluyeron el embarazo ectópico en 1.9%, embarazo heterotópico en 0.2%, aborto en 20.6%, embarazo múltiple 28%, hipertensión inducida por el embarazo en 10%, parto prematuro en 21.5%, bajo peso en 30.5%, muerte fetal intrauterina en 2%, malformaciones congénitas en 2.1%. Además, la tasa de anomalías cromosómicas en 80 bebés examinados fue del 2.5%. Otras complicaciones que coincidieron pero no pudieron probarse que se debieran al procedimiento incluyen el cáncer de ovario en 0.06%, el carcinoma de mama en 0.03%, el adenoma tiroideo en 0.03% y el adenoma de mama en 0.03%. (267)


Referencias

Por el Dr. Mohamed Nabil El Tabbakh, MD,
representante de Egipto de OBGYN.net
Traducido por la Dra. Marisa Geller,
asesora editorial de OBGYN.net Latina


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