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ACTUALIZACION DE CONCEPTOS 
.Contenidos recopilados por ELIZABETH (c) 2002

 
ACTUALIZACION DE CONCEPTOS Y PROCEDIMIENTOS TERAPEUTICOS EN REPRODUCCION


Alicante Se expone la magnitud del problema de la esterilidad y de los factores implicados en ella, a través de una reseña de los conceptos y modalidades terapéuticas actuales [Revista Iberoamericana de Fertilidad 12(6): 15-23, Nov-Dic 1995] Institución/es participante/s en la investigación: Unidad de Reproducción, Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario Valme, Sevilla, España. Autor/es: López V y Caballero V. Título original: Título original en castellano:

Actualización de Conceptos y Procedimientos Terapéuticos en Reproducción (I-II).

Los autores señalan que el optimismo actual, motivado por la alta rentabilidad de técnicas como la inseminación intracitoplasmática de un solo espermatozoide (ICSI) o por la aparición de nuevos preparados obtenidos por ingeniería genética, no debería hacer olvidar al profesional que el correcto tratamiento de la esterilidad exigirá siempre una adecuación entre la causa y el procedimiento terapéutico empleado. Los centros básicos de reproducción desempeñan un papel fundamental en aquellas patologías que podrían solucionarse sin tener que recurrir a técnicas in vitro, sin demorar por ello el acceso a técnicas más complejas.

Estadisticas-Causa de Fertilidad:

Factor Feminino:

En la actualidad se supone, con cierta imprecisión, que la esterilidad afecta del 8 al 32% de las parejas en edad reproductiva. Este hecho podría ser consecuencia de factores de error tales como efectuar mediciones demográficas que no diferencien entre la esterilidad voluntaria y la involuntaria, o la falta de uniformidad en el período de tiempo que define a la pareja como estéril.

Los 2 años que contempla la OMS para considerar como estéril a una pareja no toman en cuenta la edad de la mujer. Este parámetro, según afirman, es discutible pues está demostrado que el potencial de fertilidad por ciclo es inversamente proporcional a la edad (25% a los 20 años hasta llegar a cero después de los 45).

La prevalencia a nivel mundial de la esterilidad primaria en las mujeres menores de 45 años sería del 3.1% en América Latina, 6% en América del Norte, 5.4% en Europa y 3% en Oriente. El factor tubárico es la principal causa de esterilidad en la mujer africana (52.2%), seguido por los trastornos ovulatorios (17.9%); en cambio, en los países desarrollados la esterilidad es provocada con mayor frecuencia por la patología ovulatoria (24.8%), seguida de la tubárica (21.85%) y de las adherencias pelvianas (12.4%). La frecuencia de la patología masculina como causa única varía del 22% en los países africanos al 8% en los desarrollados. En contraposición, el factor femenino, como causa única de esterilidad, afecta entre el 31 y el 37% de las mujeres, es decir, es 1.7 a 4.6 veces más frecuente.

Factor Masculino:

Desde 1928 el recuento espermático es considerado un parámetro de fertilidad. Pero su evaluación, dicen los expertos, ha sido errónea durante mucho tiempo, por aplicársele los mismos criterios que se usan para cualquier líquido biológico, es decir, criterios de volumen constante, pues en el varón fértil no sólo existen importantes diferencias volumétricas individuales que provocan variaciones enormes en términos absolutos, sino también amplias variaciones temporales de la producción espermática.

El criterio de normalidad debería basarse, entonces, en criterios de «fertilidad». En 1992 la OMS estableció como normal un recuento espermático de más de 20 millones de espermatozoides/ml. En la actualidad se dispone de suficientes estudios que hacen dudar de la importancia de este parámetro, pues se ha observado que en parejas con un factor masculino severo (menos de 5 millones de espermatozoides/ml) se ha informado una tasa de embarazo espontáneo del 8.7% a los 12 años. Según los informantes, la correcta funcionalidad espermática podría evaluarse mediante técnicas de fertilización in vitro (FIV), pero ello representa un método agresivo, complejo y costoso a la hora de establecer un pronóstico.

Por esa razón se han ideado tests más sencillos (de supervivencia espermática, de la reacción acrosómica, de la penetración del oocito del hamster, de la hemizona, y del choque osmótico) que tienen el inconveniente de ser incompletos, ya que sólo evalúan aspectos parciales de la compleja penetración del espermatozoide a través de las membranas ovocitarias. Estas pruebas, considera el profesional, no deben ser usadas de rutina a menos que se sospeche un problema; el laboratorio de andrología debería ser el encargado de escoger el test más adecuado en función de su eficacia.

Una de las opciones propuestas cuando el factor masculino es patológico consiste en optimizar el factor femenino. Otra posibilidad está representada por el empleo de técnicas de reproducción asistida in vivo como la inseminación artificial homóloga o heteróloga (con semen de donante) o la transferencia intratubárica de gametos (GIFT). Para algunos profesionales, la inseminación intrauterina es una alternativa válida a la FIV, siempre que se consigan inseminar un mínimo de 5 millones de espermatozoides móviles poscaptación. En su experiencia, la tasa de embarazo es del 31.3%, y la de gestación por ciclo del 13%, con un porcentaje acumulativo de gestación que se incrementa hasta el sexto ciclo, llegando a alcanzar 65%. A su juicio, la inseminación intrauterina homóloga constituye una alternativa útil y un paso previo obligado a otras técnicas más complejas como la FIV.

Tecnicas de Reproduccion Asistida:

Aproximadamente el 50% de las parejas estériles va a necesitar tratamiento con alguna de las técnica de reproducción asistida, bien sea in vivo o in vitro. Cuando no se logra un embarazo al cabo de 4 a 6 intentos con inseminación intrauterina, o bien cuando el semen no reúne los requisitos mínimos exigidos para las técnicas de fecundación in vivo, parece justificado el uso de técnicas in vitro. Los resultados generales en el tratamiento del factor masculino son malos, si se excluye la ICSI. Su bajo rendimiento es consecuencia de que en la FIV clásica se necesita un mínimo de 100 000 espermatozoides por ovocito obtenido, y determinada calidad de morfología espermática. Mientras la FIV por un factor tubario, consigue embriones en el 84% de los casos, la FIV por un factor masculino puro sólo llega al 64%. Cuando la muestra presenta un número inferior a 3 millones de espermatozoides móviles/ml y un porcentaje de formas normales menor del 5%, el índice de fertilización por oocito es inferior al 18% y prácticamente se anulan las posibilidades de embarazo.

Con el fin de subsanar las alteraciones severas del semen y los fracasos repetidos de la FIV surgieron la disección de la zona pelúcida (PZD) y la inyección de espermatozoides debajo de la zona (SUZI), aunque los resultados publicados por los primeros estudios al respecto no pudieron ser reproducidos por otros centros. En 1992, recuerdan los autores, se publicó el primer caso de embarazo tras la inyección intracitoplasmática de un único espermatozoide en el oocito (ICSI), técnica que se ha constituido en la mejor alternativa actual para el tratamiento del factor masculino severo, al punto de llegar a ofrecer resultados similares a los que se obtienen en la FIV clásica en individuos normozoospérmicos. Esta técnica, afirman, da resultados excelentes, muy superiores a los precedentes y reproducibles en otros centros. Permite además, en los casos de azoospermia causada por ausencia congénita de los vasos deferentes, la microaspiración del epidídimo.

En una de los estudios publicados, sobre un total de 1 275 ciclos realizados en 919 parejas se consiguieron embriones en el 91% de los casos, hubo embarazos con hCG positiva en el 36% y nacieron 253 niños vivos (27.5% por pareja y 28.0% por ciclo). Esta modalidad de fertilización, aclaran, no requiere preparación especial del semen, ni se ve influida por la concentración o la morfología espermática.

En la actualidad el estradiol ha perdido el papel hegemónico que tenía como marcador de la actividad folicular. Los nuevos conceptos sobre la fisiología del ciclo ovárico y los recientes preparados monohormonales han ampliado en forma considerable las posibilidades en el tratamiento del factor femenino. Para aquellas mujeres cuya concepción sería factible por métodos in vivo, los preparados monohormonales posibilitan un tipo de inducción fisiológica, con un sólo folículo dominante. La disponibilidad de preparados recombinantes de FSH y LH permiten contar con un amplia gama de isoformas hormonales, con diferentes tipos de vida media, de manera tal que la estimulación podría imitar el perfil de la FSH en el ciclo natural.

Para las técnicas in vitro, el hecho de sobrepasar el umbral folicular individual de requerimiento de FSH puede estimular tanto el reclutamiento como la selección y la dominancia. Hasta el final de la década de 1950 sólo se disponía de 3 métodos para el tratamiento de la mujer anovuladora: la ovulación «de rebote» tras la administración de estroprogestágenos, la resección cuneiforme del ovario y la supresión suprarrenal con corticoides. En la década de 1960, en tanto, fueron introducidos el citrato de clomifeno (CC), la hMG y la hCG, y en la de 1980 los análogos de la GnRH, formas purificadas de FSH. En la década de 1990, en cambio, se asiste a la incorporación de preparados hipofisarios ultrapuros, extraídos mediante ingeniería genética recombinante, que permiten aplicaciones más cómodas y fisiológicas.

El citrato de clomifeno, puntualizan los informantes, es una droga que actúa a nivel hipotalámico como un antiestrógeno, anulando la retroalimentación negati-va de los estrógenos; a nivel hipofisario aumenta, por efecto directo, la descarga preovulatoria de LH inducida por el estradiol, y a nivel de la granulosa ejerce un efecto sinérgico con el estradiol y la FSH.

Esta droga, dicen, está indicada en las mujeres oligoovuladoras cuando existen niveles estrogénicos adecuados y cierto grado de función folicular. Si bien es de bajo costo y fácil aplicación, presenta varios inconvenientes, entre ellos el de requerir un eje hipotalámico-hipófiso-ovárico íntegro; la posibilidad de inducir un aumento endógeno de la LH que altere la maduración folicular y ovocitaria; la alteración de la calidad del moco cervical y la generación de defectos progestacionales sobre el endometrio que dificultan la implantación y favorecen las pérdidas gestacionales precoces.

El CC puede ser utilizado sólo en esquemas de 50 a 200 mg/día desde el tercero o quinto día, durante 5 días, sólo o asociado a la hCG, a la hMG o a glucocorticoides.

En cuanto a las gonadotrofinas humanas, señalan que la hMG es un compuesto cuya principal indicación es el hipogonadismo hipogonadotrófico por disfunción del eje hipotálamo-hipofisario. En estos casos, acotan, el tratamiento requiere de una pauta personalizada de la respuesta ovárica, mediante el control ecográfico y hormonal. El esquema terapéutico suele iniciarse los días 3 a 5 con una dosis de 2 ampollas (150 UI de FSH y 150 UI de LH). Al quinto día se evalúa la respuesta hormonal y, si no se ha conseguido duplicar el valor basal del estradiol, se incrementa en 50% la dosis inicial y se reevalúa a las 48 horas. Una vez duplicado el valor del estradiol se mantiene la dosis de hMG y se inician los controles ecográficos, hasta que el folículo dominante alcance los 18 mm y la concentración plasmática de estradiol sea de 200 a 300 pg/ml por folículo mayor de 17 mm, momento en el cual se interrumpe el tratamiento con hMG y se induce la ovulación con 10 000 UI de hCG. Una de las complicaciones que conlleva esta terapia es la hiperestimulación ovárica, con el consiguiente aumento de la posibilidad de embarazos múltiples y abortos.

Los preparados de FSH pura o ultrapura, de más cómoda aplicación, permiten adecuar el tratamiento a los conceptos de la fisiología del ciclo ovárico y aumentar su eficacia al reducirse los fracasos y el riesgo de hiperestimulación. En la actualidad la terapia con bajas dosis de gonadotrofinas es de elección en las pacientes con una poliquistosis ovárica resistente al CC. Estas nuevas gonadotrofinas también son útiles para optimizar el ciclo ovulatorio en las mujeres que van a ser sometidas a inseminación intrauterina. Un esquema de tratamiento con FSH en bajas dosis (75 UI/día) iniciado el día 7 mejora el porcentaje de ciclos unifoliculares, el índice de embarazo y el de aborto.

La estimulación ovárica con gonadotrofinas, como terapia única o en combinación con el CC, provoca entre 10 y 30% de fracasos, por picos prematuros de LH endógena o un asincronismo en el desarrollo folicular. Considerable número de estudios sugieren que esto se puede evitar mediante la administración de análogos del GnRH. Estos compuestos se utilizan en esquemas denominados largos, cortos o ultracortos. La meta del protocolo largo es reducir la producción endógena de gonadotrofinas en concentraciones basales (estradiol inferior a 30 pg/ml), para lo que son necesarias al menos 3 semanas de tratamiento. A partir de este momento se asocia cualquiera de las terapias estimulantes descriptas y se suspende el análogo en el momento de la administración de la hCG.

El encuentro entre el espermatozoide y el óvulo puede, en la actualidad, asegurarse de forma asistida mediante diferentes procedimientos. Las técnicas in vivo consisten en la inseminación artificial con semen del cónyuge o de donante y la transferencia intratubárica de gametos. Los procedimientos de FIV incluyen la FIV-TE (transferencia intrauterina embrionaria), la TET (transferencia de cigotos en estado embrionario), la PROST (transferencia de cigotos en estado de pronúcleos), la FIV con donación de gametos, la disección de la zona pelúcida, la SUZI y la ICSI, técnicas ya mencionadas.

A modo de conclusión los informantes explican que la mitad de las parejas estériles van a precisar alguna de estas técnicas para solucionar su problema de descendencia. En general, resumen, las indicaciones aceptadas para el tratamiento mediante FIV son el factor tubario (indicación de mejor pronóstico), el factor masculino (con resultados en las técnicas que no contemplen la ICSI) y los casos de esterilidad sin causa aparente que no respondieron a los tratamientos in vivo.


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